Eröffnet wurde sie zunächst als Stichbahn Cloppenburg–Friesoythe am 1. Oktober 1906 durch die Großherzoglich Oldenburgischen Staatseisenbahnen (GOE). Ein Jahr später, am 1. Oktober 1907 wurde sie bis Scharrel verlängert, die Verbindung zur Bahnstrecke Oldenburg–Leer wurde am 1. September 1908 in Ocholt hergestellt.

1950 verkehrten täglich fünf Zugpaare über die ganze Strecke. Der Personenverkehr wurde am 29. September 1968 eingestellt, wobei der Verkehr seit Anfang der 1960er Jahre nur noch aus einem werktäglichen Zugpaar bestand.

1973 wurde die kombinierte Straßen- und Eisenbahnbrücke über den Küstenkanal wegen der Verbreiterung des Kanals abgebaut und durch eine reine Straßenbrücke ersetzt. Das Geld für eine Eisenbahnbrücke war nicht vorhanden, und infolgedessen wurde auch die Strecke zwischen Sedelsberg und Friesoythe ebenfalls abgebaut.

Die Strecke Cloppenburg–Friesoythe verblieb im Besitz der Deutschen Bahn AG und wurde bis zum 1. Januar 1999 regelmäßig von DB Cargo bedient.

Seit 2004 gehört die Strecke der von der Stadt Friesoythe gegründeten Friesoyther Eisenbahninfrastruktur-Gesellschaft, welche einen Holzverkehr auf dieser Strecke ermöglicht. Außerdem finden seit 2006 Museumsbahnfahrten von Friesoythe nach Cloppenburg und zurück statt.